Новое поколение противораковых вакцин может уничтожить опухоли до того, как они сформируются
Когда Дейв Дубин в возрасте 29 лет узнал, что у него рак толстой кишки, это не стало большим сюрпризом. Его дед и отец пережили болезнь. «Это был почти путь Дубина, и мы просто продолжали», — говорит Дубин. Ему сделали операцию и химиотерапию, но через 10 лет рак вернулся. Генетическое тестирование наконец нашло объяснение испытаниям его семьи: мутация в гене репарации ДНК, которая позволяет накапливать генетические ошибки в делящихся клетках. Болезнь, синдром Линча, сопряжена с риском развития рака до 70% в течение жизни.
55-летнему Дубину ежегодно делают колоноскопию, эндоскопию и томографию, которая выявила третий рак в его почке. Его старший сын, 26-летний Зак Дубин, унаследовал мутацию репарации ДНК и также регулярно проверяется на наличие рака. «Это не весело. Никому это не нравится», — говорит Дэйв Дубин, — ни двухдневная подготовка и процедура колоноскопии, ни беспокойство о возможных опухолях. Болезнь также превратила его в активиста. Он и его семья в Хаворте, штат Нью-Джерси, основали некоммерческую организацию AliveAndKickn, чтобы продвигать исследования и повышать осведомленность о синдроме Линча, от которого, по оценкам, страдают 1,1 миллиона человек в Соединенных Штатах.
«Эта группа пациентов очень обеспокоена», — говорит онколог и генетик Эдуардо Вилар-Санчес из Онкологического центра Андерсона. «Это большая психологическая нагрузка». В надежде ослабить это напряжение Вилар-Санчес вскоре возглавит клинические испытания вакцины для предотвращения или, по крайней мере, отсрочки рака, связанного с болезнью Линча. Если это сработает, говорит Дэйв Дубин, «это может быть огромным».
Вакцины для предотвращения некоторых видов рака уже существуют. Они нацелены на вирусы: вирус гепатита В, вызывающий рак печени, и вирус папилломы человека, вызывающий рак шейки матки и некоторые другие виды рака. Но большинство видов рака не вызываются вирусами. Испытание вакцины Линча станет одним из первых клинических испытаний вакцины для предотвращения невирусных видов рака.
Идея состоит в том, чтобы доставить в организм кусочки белков или антигенов из раковых клеток, чтобы стимулировать иммунную систему атаковать любые зарождающиеся опухоли. Концепция не нова, и она столкнулась со скептицизмом. Десять лет назад в редакционной статье Nature отверг цель известной группы по защите интересов рака молочной железы по разработке профилактической вакцины к 2020 году как «ошибочную», отчасти из-за генетической сложности опухолей. Редакционная статья назвала цель «целью, которую наука пока не может поставить». Но теперь несколько команд, в том числе одна, финансируемая той же группой по защите интересов, Национальной коалицией по борьбе с раком молочной железы (NBCC), готовы протестировать профилактические вакцины, в некоторых случаях на здоровых людях с высоким генетическим риском рака молочной железы и других видов рака. Их усилия были подкреплены новым пониманием генетических изменений при ранних стадиях рака, а также признанием того, что, поскольку даже зарождающиеся опухоли могут подавлять иммунную систему, вакцины должны работать лучше всего у здоровых людей, у которых никогда не было рака.
Исследователи пробуют несколько стратегий вакцинации. Некоторые используют так называемые опухолевые антигены, молекулярные маркеры, которых мало на здоровых клетках, но много на раковых клетках. Вместо этого вакцина Линча нацелена на «неоантигены», мощный тип антигена, обнаруженный только на опухолевых клетках. Некоторые используют только один антиген, в то время как другие используют большое количество антигенов, чтобы защитить от рака. Лучший подход неясен, и разработчики также сталкиваются с трудной задачей измерения успеха, не дожидаясь десятилетий, пока у здоровых людей разовьется рак.
Ранние испытания дают проблески надежды. Если идея сработает для предотвращения одного или нескольких видов рака, ее можно расширить для достижения амбициозной цели, предложенной президентом Джо Байденом: разработать вакцину, которая могла бы предотвратить многие виды рака, по образцу вакцин с матричной РНК (мРНК), которые помогли бороться с пандемией COVID-19. «Мы далеки от общей вакцины» для предотвращения рака, — говорит онколог Сидзуко Сей из отдела профилактики рака Национального института рака. — Но это может быть в отдаленном будущем. Это поэтапный подход».
ПОПЫТКИ ИСПОЛЬЗОВАТЬ иммунную систему для борьбы с раком имеют долгую историю. В 1890-х годах врач Уильям Коли сообщил, что инъекции бактериальных токсинов — своего рода вакцины — иногда уменьшали размеры опухолей пациентов, по-видимому, за счет стимуляции иммунной системы. Спустя десятилетия исследователи обнаружили, что иммунные клетки, называемые Т-клетками, могут распознавать опухолевые антигены как чужеродные и атаковать рак. Это открытие привело к созданию двух классов одобренных методов лечения: лекарства, которые снимают молекулярные тормоза с Т-клеток, чтобы они могли усилить свою противораковую атаку, и Т-клетки, созданные для уничтожения раковых клеток. Оба вида лечения имели поразительный успех против некоторых видов рака.
Третий тип иммунотерапии, вакцины для лечения рака, отстает. Усилия были предприняты в начале 1990-х годов, когда исследователи начали подсчитывать десятки опухолевых антигенов, которые могли активировать иммунную защиту пациента. Часто эти антигены представляют собой белки, которые раковые клетки используют для роста или распространения, поэтому антигены являются хорошими маркерами раковых клеток.
Но, несмотря на многообещающие данные экспериментов на животных, большинство лечебных вакцин не смогли остановить рост опухоли у людей. Поскольку антигены, ассоциированные с опухолями, также могут присутствовать в скудных количествах на нормальных клетках, иммунная система склонна игнорировать их. Химиотерапия или другие суровые методы лечения больных раком также ослабляют их иммунный ответ, а опухоли защищены своим «микроокружением» — окружающими клетками и молекулами, которые подавляют Т-клетки-киллеры и блокируют их проникновение в опухоли. Единственная одобренная лечебная вакцина против распространенного рака предстательной железы продлевает жизнь всего на 4 месяца.
Некоторые ученые считали, что противораковые вакцины могут лучше предотвращать, чем лечить заболевание. Одним из сторонников был онколог-иммунолог Питтсбургского университета Оливера Финн, чья команда в 1989 году открыла первый антиген, ассоциированный с опухолью: версию MUC1, насыщенного сахаром белка клеточной поверхности. Измененная версия усеивает многие типы раковых клеток.
Мы вдохновлены, потому что влияние будет огромным.
РОБЕРТ ВОНДЕРХАЙДЕ _ ПЕНН МЕДИЦИНА
Финн разработал вакцину, состоящую из коротких фрагментов MUC1. В первом исследовании профилактической вакцины на здоровых людях она проверила ее безопасность на 39 людях, у которых ранее были предраковые полипы толстой кишки, что подвергало их повышенному риску рака толстой кишки. В 2013 году ее команда сообщила, что у 17 человек был сильный иммунный ответ с гораздо более высоким уровнем антител к опухолевой версии MUC1, чем ранее наблюдалось у онкологических больных, получивших вакцину в качестве лечения. По словам Финна, у остальных 22 человек, у которых не вырабатывались антитела, в крови были иммуносупрессивные клетки, по-видимому, оставшиеся от удаленных полипов.
Скромный успех испытания привел к более крупному плацебо-контролируемому испытанию, чтобы выяснить, предотвращает ли вакцина появление новых полипов у людей, которым их удалили. На этот раз только 11 из 53 участников, получивших вакцину, выработали обильные антитела, возможно, потому, что иммуносупрессивные полипы пациентов были удалены совсем недавно. Но среди 11 ответивших только у трех полипы повторились в течение 1 года после получения вакцины, по сравнению с 31 из 47 участников в группе плацебо, сообщает команда Финна в статье, представленной в журнал.
«Это было очень вдохновляюще, — говорит Финн. „Когда у вас нет рецидивов среди респондеров, вы знаете, что вакцина работает“. По ее словам, добавление лечения, которое блокирует иммуноподавляющие клетки, может повысить скорость ответа. Сейчас ее команда планирует испытания вакцины MUC1 для лечения нескольких предраковых состояний.
ОДНИМ ИЗ НЕДОСТАТКОВ вакцинной стратегии Финна является то, что содержащиеся в ней короткие белки или пептиды главным образом запускают одно звено иммунной системы: В-клетки, вырабатывающие антитела. «Для иммунитета против рака нам действительно нужно мобилизовать Т-клетки», — говорит иммунолог-онколог Роберт Вондерхайде, директор Онкологического центра Абрамсона в Penn Medicine. Лучше всего это сделать, введя генетические инструкции для антигена, а не сам антиген. Затем специальные иммунные клетки поглощают ДНК или РНК, производят антиген, расщепляют его и отображают биты, адаптированные к иммунной системе этого человека, на поверхности своих клеток. Затем эти антигенпрезентирующие клетки обучают Т-клетки распознавать и убивать опухолевые клетки.
Команда Вондерхайде тестирует вакцину на основе ДНК, нацеленную на другой антиген, который маркирует многие опухоли: hTERT, небольшой фрагмент теломеразы, фермента, который защищает хромосомы при пролиферации раковых клеток.
Обнадеживают результаты испытания безопасности вакцины у 93 пациентов в состоянии ремиссии после лечения различных видов рака. Все, кроме четырех человек, создали Т-клетки, которые попали в hTERT, сообщила команда в журнале ImmunoTherapy of Cancer в июле 2021 года. И был намек на то, что вакцина предотвращает рак. Среди 34 человек, у которых был рак поджелудочной железы, 41% все еще не заболели раком через 18 месяцев. У других больных раком поджелудочной железы в стадии ремиссии опухоль вновь появляется в среднем в течение 12 месяцев.
В настоящее время команда Пенна изучает безопасность и иммунный ответ на вакцину у 16 человек в стадии ремиссии от предыдущих видов рака, которые унаследовали мутации в BRCA1 или BRCA2, относительно распространенных генах рака, которые повышают риск развития рака груди и некоторых других видов рака. В следующем году исследователи планируют дать вакцину 28 людям с мутациями BRCA, у которых никогда не было рака.
Но поскольку hTERT обнаруживается как в нормальных клетках, так и в раковых, вакцина может вызвать аутоиммунную атаку на здоровые клетки, предполагает иммунолог Винсент Туохи из Кливлендской клиники. Он разработал вакцину для профилактики рака молочной железы, которая может быть более безопасной, поскольку содержит белок клеток молочной железы, называемый альфа-лактальбумином, который вырабатывается только на поздних сроках беременности и во время грудного вскармливания. Производство белка также происходит при тройном негативном раке молочной железы, агрессивной форме заболевания. Команда Туохи проверяет, может ли его белковая вакцина стимулировать иммунный ответ у 24 женщин, которые лечились от тройного негативного рака молочной железы и не планируют забеременеть. Следующим шагом, по его словам, будет испытание на здоровых женщинах с мутациями BRCA1, которые склонны к этому типу рака.
Другие команды надеются предложить более широкую защиту от рака молочной железы. Невзирая на то, что в 2012 году ее назвали «заблуждающейся», NBCC близка к тестированию вакцины против рака молочной железы, первоначально на здоровых людях, переживших рак молочной железы. Президент правозащитной группы Фрэн Виско говорит, что они поставили перед собой амбициозную цель, потому что были «разочарованы отсутствием инноваций в области рака груди». Вместе с партнерами-учеными он остановился на вакцине, которая сочетает в себе шесть опухолевых антигенов, включая hTERT и MUC1. «Мы не знаем, какой тип рака груди разовьется у женщины, — объясняет руководитель исследования Кит Кнутсон, иммунолог из клиники Майо. Многокомпонентные вакцины „вероятно, будут более эффективными, чем вакцины, нацеленные на один отдельный белок“, — говорит иммунолог-онколог Нора Дисис из Вашингтонского университета в Сиэтле.
В ТО ВРЕМЯ КАК НЕКОТОРЫЕ КОМАНДЫ пытаются расширить иммунный ответ, вызванный противораковыми вакцинами, другие хотят сделать его более безопасным и точным, нацеливаясь на неоантигены, обнаруженные только на раковых клетках. Эти усилия ускорились за последнее десятилетие благодаря всплеску секвенирования генома опухоли, который выявил поток неоантигенов. Некоторые стимулируют рост рака, в то время как другие не выполняют никакой очевидной функции. Большинство из них уникальны для конкретного рака, что является препятствием для разработки профилактических вакцин, которые должны быть нацелены на маркеры, которые можно предсказать заранее.
Однако некоторые неоантигены надежно обнаруживаются в опухолях многих людей. Например, рак поджелудочной железы почти всегда вызывается мутациями белка роста под названием KRAS, которые приводят к предсказуемому набору неоантигенов. Весной этого года иммунолог из Университета Джона Хопкинса Элизабет Джаффи и ее коллега Ниха Заиди начнут тестировать безопасность вакцины, содержащей мутировавшие пептиды KRAS, на 25 мужчинах и женщинах, у которых не было рака, но которые находятся в группе высокого риска из-за унаследованной мутации или семейного анамнеза. Джеффи говорит, что KRAS похож на ахиллесову пяту рака поджелудочной железы: это первый из нескольких генов, подвергшихся мутации. В результате команда надеется, что ранние опухолевые клетки не смогут избежать вакцины, отказавшись от KRAS и найдя другой способ роста.
Раковые заболевания синдрома Линча также имеют предсказуемый набор неоантигенов. Это связано с тем, что проблема репарации ДНК у пациентов приводит к мутациям со сдвигом рамки считывания, которые изменяют способ чтения гена белковообразующим механизмом клетки, последовательно перемешивая полученный белок. Пептидная вакцина, содержащая несколько таких неоантигенов, разработанная немецкой группой, не вызывала серьезных побочных эффектов при тестировании на людях, больных раком. Аналогичная вакцина, разработанная для мышей с синдромом Линча, уменьшала рост опухоли, сообщили исследователи в июле 2021 года в Gastroenterology.
Вакцина, которую будет испытывать команда Вилара-Санчеса, более амбициозна: она состоит из вирусов, модифицированных для переноса ДНК колоссальных 209 неоантигенов со сдвигом рамки считывания, обнаруженных в опухолях Линча. Иммунные системы людей различаются по тому, как они реагируют на определенные неоантигены, и опухоли у разных людей не образуют одинаковый набор. «Поэтому лучший [подход] — иметь много», — говорит Элиза Скарселли, главный научный сотрудник Nouscom, итальянской компании, разрабатывающей вакцину.
Вакцина также разрабатывается для лечения, и в ходе раннего испытания Nouscom дает ее вместе с иммунотерапевтическим препаратом пациентам с метастатическим раком с мутациями сдвига рамки считывания, такими как при синдроме Линча. На встрече осенью 2021 года компания сообщила, что лечение уменьшило опухоли у семи из первых 12 пациентов. «Мы действительно верим, что увидим еще большую иммуногенность у здоровых носителей болезни Линча», потому что у них должна быть более сильная иммунная система, — говорит Скарселли.
Испытания Вилара-Санчеса, которые начнутся через несколько месяцев, позволят вакцинировать 45 добровольцев с синдромом Линча — как людей в стадии ремиссии после лечения рака, так и тех, у кого никогда не было опухолей. Исследователи оценят, стимулирует ли вакцина иммунный ответ и оказывает ли какое-либо очевидное влияние на образование полипов или опухолей.
Если результаты будут хорошими, следующим шагом будет рандомизированное исследование сотен пациентов, возможно, в течение 5-10 лет. «Если вакцина сработает, можно многое выиграть», — говорит Вилар-Санчес. «Вакцина против рака не сведет риск к нулю, но может повлиять на частоту проведения скрининга». Это также может помочь пациенткам решить, следует ли делать гистерэктомию для предотвращения рака эндометрия, который часто встречается у людей с синдромом Линча.
Всем профилактическим вакцинам предстоит долгий путь к одобрению регулирующих органов, если исследователям придется ждать появления опухолей, чтобы судить об эффективности вакцины. Поэтому они также будут искать суррогатные меры защиты, такие как уменьшение роста полипов у людей, склонных к раку толстой кишки. Для рака молочной железы у исследователей пока нет биомаркеров, но они надеются найти их, возможно, изменение иммунных клеток крови или ткани молочной железы, говорит Вондерхайде.
«Мы должны быть достаточно умны, чтобы представить FDA [Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США] биомаркер успеха», — говорит Вондерхайде. «Это потрясающе. Но мы вдохновлены, потому что влияние будет огромным».
КАКИЕ БЫ АНТИГЕНЫ ОНИ НИ ПРЕДПОЧИТАЛИ, многие ученые рассчитывают смоделировать свои следующие профилактические вакцины на основе ведущих вакцин против COVID-19, которые используют липидные частицы для доставки мРНК антигенов в клетки. мРНК-вакцины легче производить и доставлять, чем ДНК или вирусные вакцины, и пандемия показала, что они в целом безопасны и вызывают сильный ответ. «Тот факт, что мРНК-вакцины продемонстрировали безопасность для миллиардов здоровых людей всех возрастов, делает [мРНК] очень хорошей платформой» для профилактических противораковых вакцин, — говорит Джаффи.
Белый дом также охотится за мРНК-вакцинами для предотвращения рака. Они находятся в списке потенциальных проектов для возрождения Cancer Moonshot и нового исследовательского агентства с высоким риском и высокой наградой, Агентства перспективных исследовательских проектов в области здравоохранения (ARPA-H). В концептуальном документе для ARPA-H цель ставится следующим образом: «Использовать мРНК-вакцины, чтобы научить иммунную систему распознавать 50 распространенных генетических мутаций, вызывающих рак, чтобы организм уничтожал раковые клетки при их появлении».
Это описание вызывает у некоторых удивление. «Это было бы героически», — говорит Финн, потому что антигены вакцины должны были бы покрывать не только огромное количество раковых мутаций, но и «невероятное генетическое разнообразие» иммунных реакций людей. «Не невозможно, но и не просто», — говорит она.
Клинический генетик Стивен Липкин из Weill Cornell Medicine, работающий над вакцинами против синдрома Линча, настроен с осторожным оптимизмом, отмечая, что вакцина, снижающая заболеваемость наиболее распространенными видами рака, «скажем, на треть или наполовину у большого числа людей, быть огромным преимуществом».
Одна команда уже тестирует вакцину для профилактики множественных раковых заболеваний — пока не на людях, а на собаках. В ходе 5-летнего испытания команда вводит 400 собакам среднего возраста вакцину, содержащую 31 антиген от восьми распространенных видов рака у собак. (Еще 400 собак получают плацебо-вакцину.) Она основана на РНК-неоантигенах, малоизученных молекулах, которые возникают в результате ошибок обработки РНК, а не мутаций в ДНК. Их гораздо больше, чем неоантигенов ДНК у собак и людей, и они «высокоиммуногенны», говорит разработчик и биохимик Стивен Джонстон из Института биодизайна в Университете штата Аризона, Темпе. По его словам, если они окажутся эффективными, они могут облегчить достижение цели Белого дома по разработке вакцины против рака для человека.
Еще одним сторонником универсальной вакцины для профилактики рака является генетик рака из Университета Джона Хопкинса Берт Фогельштейн. Он отмечает, что секвенирование показало, что «относительно небольшое количество генов вовлечено в большинство видов рака», предполагая, что ограниченное количество антигенов может привести к широкой защите. Такая вакцина «кажется научной фантастикой», говорит Фогельштейн, но «согласованные усилия многих лабораторий» могут привести к успеху. Сэй соглашается: «Это не сумасшествие. Это возможно».
Для Дэйва Дубина даже более узкий успех — вакцина от синдрома Линча — «мог бы изменить правила игры», говорит он, если бы это означало меньше обследований на рак и отказ от серьезных операций. «Целью будет почти нормальная жизнь».
источник
55-летнему Дубину ежегодно делают колоноскопию, эндоскопию и томографию, которая выявила третий рак в его почке. Его старший сын, 26-летний Зак Дубин, унаследовал мутацию репарации ДНК и также регулярно проверяется на наличие рака. «Это не весело. Никому это не нравится», — говорит Дэйв Дубин, — ни двухдневная подготовка и процедура колоноскопии, ни беспокойство о возможных опухолях. Болезнь также превратила его в активиста. Он и его семья в Хаворте, штат Нью-Джерси, основали некоммерческую организацию AliveAndKickn, чтобы продвигать исследования и повышать осведомленность о синдроме Линча, от которого, по оценкам, страдают 1,1 миллиона человек в Соединенных Штатах.
«Эта группа пациентов очень обеспокоена», — говорит онколог и генетик Эдуардо Вилар-Санчес из Онкологического центра Андерсона. «Это большая психологическая нагрузка». В надежде ослабить это напряжение Вилар-Санчес вскоре возглавит клинические испытания вакцины для предотвращения или, по крайней мере, отсрочки рака, связанного с болезнью Линча. Если это сработает, говорит Дэйв Дубин, «это может быть огромным».
Вакцины для предотвращения некоторых видов рака уже существуют. Они нацелены на вирусы: вирус гепатита В, вызывающий рак печени, и вирус папилломы человека, вызывающий рак шейки матки и некоторые другие виды рака. Но большинство видов рака не вызываются вирусами. Испытание вакцины Линча станет одним из первых клинических испытаний вакцины для предотвращения невирусных видов рака.
Идея состоит в том, чтобы доставить в организм кусочки белков или антигенов из раковых клеток, чтобы стимулировать иммунную систему атаковать любые зарождающиеся опухоли. Концепция не нова, и она столкнулась со скептицизмом. Десять лет назад в редакционной статье Nature отверг цель известной группы по защите интересов рака молочной железы по разработке профилактической вакцины к 2020 году как «ошибочную», отчасти из-за генетической сложности опухолей. Редакционная статья назвала цель «целью, которую наука пока не может поставить». Но теперь несколько команд, в том числе одна, финансируемая той же группой по защите интересов, Национальной коалицией по борьбе с раком молочной железы (NBCC), готовы протестировать профилактические вакцины, в некоторых случаях на здоровых людях с высоким генетическим риском рака молочной железы и других видов рака. Их усилия были подкреплены новым пониманием генетических изменений при ранних стадиях рака, а также признанием того, что, поскольку даже зарождающиеся опухоли могут подавлять иммунную систему, вакцины должны работать лучше всего у здоровых людей, у которых никогда не было рака.
Исследователи пробуют несколько стратегий вакцинации. Некоторые используют так называемые опухолевые антигены, молекулярные маркеры, которых мало на здоровых клетках, но много на раковых клетках. Вместо этого вакцина Линча нацелена на «неоантигены», мощный тип антигена, обнаруженный только на опухолевых клетках. Некоторые используют только один антиген, в то время как другие используют большое количество антигенов, чтобы защитить от рака. Лучший подход неясен, и разработчики также сталкиваются с трудной задачей измерения успеха, не дожидаясь десятилетий, пока у здоровых людей разовьется рак.
Ранние испытания дают проблески надежды. Если идея сработает для предотвращения одного или нескольких видов рака, ее можно расширить для достижения амбициозной цели, предложенной президентом Джо Байденом: разработать вакцину, которая могла бы предотвратить многие виды рака, по образцу вакцин с матричной РНК (мРНК), которые помогли бороться с пандемией COVID-19. «Мы далеки от общей вакцины» для предотвращения рака, — говорит онколог Сидзуко Сей из отдела профилактики рака Национального института рака. — Но это может быть в отдаленном будущем. Это поэтапный подход».
ПОПЫТКИ ИСПОЛЬЗОВАТЬ иммунную систему для борьбы с раком имеют долгую историю. В 1890-х годах врач Уильям Коли сообщил, что инъекции бактериальных токсинов — своего рода вакцины — иногда уменьшали размеры опухолей пациентов, по-видимому, за счет стимуляции иммунной системы. Спустя десятилетия исследователи обнаружили, что иммунные клетки, называемые Т-клетками, могут распознавать опухолевые антигены как чужеродные и атаковать рак. Это открытие привело к созданию двух классов одобренных методов лечения: лекарства, которые снимают молекулярные тормоза с Т-клеток, чтобы они могли усилить свою противораковую атаку, и Т-клетки, созданные для уничтожения раковых клеток. Оба вида лечения имели поразительный успех против некоторых видов рака.
Третий тип иммунотерапии, вакцины для лечения рака, отстает. Усилия были предприняты в начале 1990-х годов, когда исследователи начали подсчитывать десятки опухолевых антигенов, которые могли активировать иммунную защиту пациента. Часто эти антигены представляют собой белки, которые раковые клетки используют для роста или распространения, поэтому антигены являются хорошими маркерами раковых клеток.
Но, несмотря на многообещающие данные экспериментов на животных, большинство лечебных вакцин не смогли остановить рост опухоли у людей. Поскольку антигены, ассоциированные с опухолями, также могут присутствовать в скудных количествах на нормальных клетках, иммунная система склонна игнорировать их. Химиотерапия или другие суровые методы лечения больных раком также ослабляют их иммунный ответ, а опухоли защищены своим «микроокружением» — окружающими клетками и молекулами, которые подавляют Т-клетки-киллеры и блокируют их проникновение в опухоли. Единственная одобренная лечебная вакцина против распространенного рака предстательной железы продлевает жизнь всего на 4 месяца.
Некоторые ученые считали, что противораковые вакцины могут лучше предотвращать, чем лечить заболевание. Одним из сторонников был онколог-иммунолог Питтсбургского университета Оливера Финн, чья команда в 1989 году открыла первый антиген, ассоциированный с опухолью: версию MUC1, насыщенного сахаром белка клеточной поверхности. Измененная версия усеивает многие типы раковых клеток.
Мы вдохновлены, потому что влияние будет огромным.
РОБЕРТ ВОНДЕРХАЙДЕ _ ПЕНН МЕДИЦИНА
Финн разработал вакцину, состоящую из коротких фрагментов MUC1. В первом исследовании профилактической вакцины на здоровых людях она проверила ее безопасность на 39 людях, у которых ранее были предраковые полипы толстой кишки, что подвергало их повышенному риску рака толстой кишки. В 2013 году ее команда сообщила, что у 17 человек был сильный иммунный ответ с гораздо более высоким уровнем антител к опухолевой версии MUC1, чем ранее наблюдалось у онкологических больных, получивших вакцину в качестве лечения. По словам Финна, у остальных 22 человек, у которых не вырабатывались антитела, в крови были иммуносупрессивные клетки, по-видимому, оставшиеся от удаленных полипов.
Скромный успех испытания привел к более крупному плацебо-контролируемому испытанию, чтобы выяснить, предотвращает ли вакцина появление новых полипов у людей, которым их удалили. На этот раз только 11 из 53 участников, получивших вакцину, выработали обильные антитела, возможно, потому, что иммуносупрессивные полипы пациентов были удалены совсем недавно. Но среди 11 ответивших только у трех полипы повторились в течение 1 года после получения вакцины, по сравнению с 31 из 47 участников в группе плацебо, сообщает команда Финна в статье, представленной в журнал.
«Это было очень вдохновляюще, — говорит Финн. „Когда у вас нет рецидивов среди респондеров, вы знаете, что вакцина работает“. По ее словам, добавление лечения, которое блокирует иммуноподавляющие клетки, может повысить скорость ответа. Сейчас ее команда планирует испытания вакцины MUC1 для лечения нескольких предраковых состояний.
ОДНИМ ИЗ НЕДОСТАТКОВ вакцинной стратегии Финна является то, что содержащиеся в ней короткие белки или пептиды главным образом запускают одно звено иммунной системы: В-клетки, вырабатывающие антитела. «Для иммунитета против рака нам действительно нужно мобилизовать Т-клетки», — говорит иммунолог-онколог Роберт Вондерхайде, директор Онкологического центра Абрамсона в Penn Medicine. Лучше всего это сделать, введя генетические инструкции для антигена, а не сам антиген. Затем специальные иммунные клетки поглощают ДНК или РНК, производят антиген, расщепляют его и отображают биты, адаптированные к иммунной системе этого человека, на поверхности своих клеток. Затем эти антигенпрезентирующие клетки обучают Т-клетки распознавать и убивать опухолевые клетки.
Команда Вондерхайде тестирует вакцину на основе ДНК, нацеленную на другой антиген, который маркирует многие опухоли: hTERT, небольшой фрагмент теломеразы, фермента, который защищает хромосомы при пролиферации раковых клеток.
Обнадеживают результаты испытания безопасности вакцины у 93 пациентов в состоянии ремиссии после лечения различных видов рака. Все, кроме четырех человек, создали Т-клетки, которые попали в hTERT, сообщила команда в журнале ImmunoTherapy of Cancer в июле 2021 года. И был намек на то, что вакцина предотвращает рак. Среди 34 человек, у которых был рак поджелудочной железы, 41% все еще не заболели раком через 18 месяцев. У других больных раком поджелудочной железы в стадии ремиссии опухоль вновь появляется в среднем в течение 12 месяцев.
В настоящее время команда Пенна изучает безопасность и иммунный ответ на вакцину у 16 человек в стадии ремиссии от предыдущих видов рака, которые унаследовали мутации в BRCA1 или BRCA2, относительно распространенных генах рака, которые повышают риск развития рака груди и некоторых других видов рака. В следующем году исследователи планируют дать вакцину 28 людям с мутациями BRCA, у которых никогда не было рака.
Но поскольку hTERT обнаруживается как в нормальных клетках, так и в раковых, вакцина может вызвать аутоиммунную атаку на здоровые клетки, предполагает иммунолог Винсент Туохи из Кливлендской клиники. Он разработал вакцину для профилактики рака молочной железы, которая может быть более безопасной, поскольку содержит белок клеток молочной железы, называемый альфа-лактальбумином, который вырабатывается только на поздних сроках беременности и во время грудного вскармливания. Производство белка также происходит при тройном негативном раке молочной железы, агрессивной форме заболевания. Команда Туохи проверяет, может ли его белковая вакцина стимулировать иммунный ответ у 24 женщин, которые лечились от тройного негативного рака молочной железы и не планируют забеременеть. Следующим шагом, по его словам, будет испытание на здоровых женщинах с мутациями BRCA1, которые склонны к этому типу рака.
Другие команды надеются предложить более широкую защиту от рака молочной железы. Невзирая на то, что в 2012 году ее назвали «заблуждающейся», NBCC близка к тестированию вакцины против рака молочной железы, первоначально на здоровых людях, переживших рак молочной железы. Президент правозащитной группы Фрэн Виско говорит, что они поставили перед собой амбициозную цель, потому что были «разочарованы отсутствием инноваций в области рака груди». Вместе с партнерами-учеными он остановился на вакцине, которая сочетает в себе шесть опухолевых антигенов, включая hTERT и MUC1. «Мы не знаем, какой тип рака груди разовьется у женщины, — объясняет руководитель исследования Кит Кнутсон, иммунолог из клиники Майо. Многокомпонентные вакцины „вероятно, будут более эффективными, чем вакцины, нацеленные на один отдельный белок“, — говорит иммунолог-онколог Нора Дисис из Вашингтонского университета в Сиэтле.
В ТО ВРЕМЯ КАК НЕКОТОРЫЕ КОМАНДЫ пытаются расширить иммунный ответ, вызванный противораковыми вакцинами, другие хотят сделать его более безопасным и точным, нацеливаясь на неоантигены, обнаруженные только на раковых клетках. Эти усилия ускорились за последнее десятилетие благодаря всплеску секвенирования генома опухоли, который выявил поток неоантигенов. Некоторые стимулируют рост рака, в то время как другие не выполняют никакой очевидной функции. Большинство из них уникальны для конкретного рака, что является препятствием для разработки профилактических вакцин, которые должны быть нацелены на маркеры, которые можно предсказать заранее.
Однако некоторые неоантигены надежно обнаруживаются в опухолях многих людей. Например, рак поджелудочной железы почти всегда вызывается мутациями белка роста под названием KRAS, которые приводят к предсказуемому набору неоантигенов. Весной этого года иммунолог из Университета Джона Хопкинса Элизабет Джаффи и ее коллега Ниха Заиди начнут тестировать безопасность вакцины, содержащей мутировавшие пептиды KRAS, на 25 мужчинах и женщинах, у которых не было рака, но которые находятся в группе высокого риска из-за унаследованной мутации или семейного анамнеза. Джеффи говорит, что KRAS похож на ахиллесову пяту рака поджелудочной железы: это первый из нескольких генов, подвергшихся мутации. В результате команда надеется, что ранние опухолевые клетки не смогут избежать вакцины, отказавшись от KRAS и найдя другой способ роста.
Раковые заболевания синдрома Линча также имеют предсказуемый набор неоантигенов. Это связано с тем, что проблема репарации ДНК у пациентов приводит к мутациям со сдвигом рамки считывания, которые изменяют способ чтения гена белковообразующим механизмом клетки, последовательно перемешивая полученный белок. Пептидная вакцина, содержащая несколько таких неоантигенов, разработанная немецкой группой, не вызывала серьезных побочных эффектов при тестировании на людях, больных раком. Аналогичная вакцина, разработанная для мышей с синдромом Линча, уменьшала рост опухоли, сообщили исследователи в июле 2021 года в Gastroenterology.
Вакцина, которую будет испытывать команда Вилара-Санчеса, более амбициозна: она состоит из вирусов, модифицированных для переноса ДНК колоссальных 209 неоантигенов со сдвигом рамки считывания, обнаруженных в опухолях Линча. Иммунные системы людей различаются по тому, как они реагируют на определенные неоантигены, и опухоли у разных людей не образуют одинаковый набор. «Поэтому лучший [подход] — иметь много», — говорит Элиза Скарселли, главный научный сотрудник Nouscom, итальянской компании, разрабатывающей вакцину.
Вакцина также разрабатывается для лечения, и в ходе раннего испытания Nouscom дает ее вместе с иммунотерапевтическим препаратом пациентам с метастатическим раком с мутациями сдвига рамки считывания, такими как при синдроме Линча. На встрече осенью 2021 года компания сообщила, что лечение уменьшило опухоли у семи из первых 12 пациентов. «Мы действительно верим, что увидим еще большую иммуногенность у здоровых носителей болезни Линча», потому что у них должна быть более сильная иммунная система, — говорит Скарселли.
Испытания Вилара-Санчеса, которые начнутся через несколько месяцев, позволят вакцинировать 45 добровольцев с синдромом Линча — как людей в стадии ремиссии после лечения рака, так и тех, у кого никогда не было опухолей. Исследователи оценят, стимулирует ли вакцина иммунный ответ и оказывает ли какое-либо очевидное влияние на образование полипов или опухолей.
Если результаты будут хорошими, следующим шагом будет рандомизированное исследование сотен пациентов, возможно, в течение 5-10 лет. «Если вакцина сработает, можно многое выиграть», — говорит Вилар-Санчес. «Вакцина против рака не сведет риск к нулю, но может повлиять на частоту проведения скрининга». Это также может помочь пациенткам решить, следует ли делать гистерэктомию для предотвращения рака эндометрия, который часто встречается у людей с синдромом Линча.
Всем профилактическим вакцинам предстоит долгий путь к одобрению регулирующих органов, если исследователям придется ждать появления опухолей, чтобы судить об эффективности вакцины. Поэтому они также будут искать суррогатные меры защиты, такие как уменьшение роста полипов у людей, склонных к раку толстой кишки. Для рака молочной железы у исследователей пока нет биомаркеров, но они надеются найти их, возможно, изменение иммунных клеток крови или ткани молочной железы, говорит Вондерхайде.
«Мы должны быть достаточно умны, чтобы представить FDA [Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США] биомаркер успеха», — говорит Вондерхайде. «Это потрясающе. Но мы вдохновлены, потому что влияние будет огромным».
КАКИЕ БЫ АНТИГЕНЫ ОНИ НИ ПРЕДПОЧИТАЛИ, многие ученые рассчитывают смоделировать свои следующие профилактические вакцины на основе ведущих вакцин против COVID-19, которые используют липидные частицы для доставки мРНК антигенов в клетки. мРНК-вакцины легче производить и доставлять, чем ДНК или вирусные вакцины, и пандемия показала, что они в целом безопасны и вызывают сильный ответ. «Тот факт, что мРНК-вакцины продемонстрировали безопасность для миллиардов здоровых людей всех возрастов, делает [мРНК] очень хорошей платформой» для профилактических противораковых вакцин, — говорит Джаффи.
Белый дом также охотится за мРНК-вакцинами для предотвращения рака. Они находятся в списке потенциальных проектов для возрождения Cancer Moonshot и нового исследовательского агентства с высоким риском и высокой наградой, Агентства перспективных исследовательских проектов в области здравоохранения (ARPA-H). В концептуальном документе для ARPA-H цель ставится следующим образом: «Использовать мРНК-вакцины, чтобы научить иммунную систему распознавать 50 распространенных генетических мутаций, вызывающих рак, чтобы организм уничтожал раковые клетки при их появлении».
Это описание вызывает у некоторых удивление. «Это было бы героически», — говорит Финн, потому что антигены вакцины должны были бы покрывать не только огромное количество раковых мутаций, но и «невероятное генетическое разнообразие» иммунных реакций людей. «Не невозможно, но и не просто», — говорит она.
Клинический генетик Стивен Липкин из Weill Cornell Medicine, работающий над вакцинами против синдрома Линча, настроен с осторожным оптимизмом, отмечая, что вакцина, снижающая заболеваемость наиболее распространенными видами рака, «скажем, на треть или наполовину у большого числа людей, быть огромным преимуществом».
Одна команда уже тестирует вакцину для профилактики множественных раковых заболеваний — пока не на людях, а на собаках. В ходе 5-летнего испытания команда вводит 400 собакам среднего возраста вакцину, содержащую 31 антиген от восьми распространенных видов рака у собак. (Еще 400 собак получают плацебо-вакцину.) Она основана на РНК-неоантигенах, малоизученных молекулах, которые возникают в результате ошибок обработки РНК, а не мутаций в ДНК. Их гораздо больше, чем неоантигенов ДНК у собак и людей, и они «высокоиммуногенны», говорит разработчик и биохимик Стивен Джонстон из Института биодизайна в Университете штата Аризона, Темпе. По его словам, если они окажутся эффективными, они могут облегчить достижение цели Белого дома по разработке вакцины против рака для человека.
Еще одним сторонником универсальной вакцины для профилактики рака является генетик рака из Университета Джона Хопкинса Берт Фогельштейн. Он отмечает, что секвенирование показало, что «относительно небольшое количество генов вовлечено в большинство видов рака», предполагая, что ограниченное количество антигенов может привести к широкой защите. Такая вакцина «кажется научной фантастикой», говорит Фогельштейн, но «согласованные усилия многих лабораторий» могут привести к успеху. Сэй соглашается: «Это не сумасшествие. Это возможно».
Для Дэйва Дубина даже более узкий успех — вакцина от синдрома Линча — «мог бы изменить правила игры», говорит он, если бы это означало меньше обследований на рак и отказ от серьезных операций. «Целью будет почти нормальная жизнь».
источник