Science Advances: белок Rap1 в гипоталамусе — скрытая мишень лекарства от диабета

Более шестидесяти лет метформин считается главным препаратом первой линии при диабете 2 типа, а его механизм действия сводился к подавлению выработки глюкозы в печени и влиянию на кишечник. Исследователи Медицинского колледжа Бейлора теперь показали, что препарат работает и в мозге — через совершенно иной путь. Работа опубликована в журнале Science Advances.

Группа под руководством доктора Макото Фукуды, доцента кафедры педиатрии и питания Медицинского колледжа Бейлора, сосредоточилась на вентромедиальном гипоталамусе (ВМГ) — области мозга, играющей ключевую роль в регуляции уровня глюкозы в крови. Авторы обнаружили, что в этой зоне метформин подавляет активность белка Rap1.

Чтобы проверить значимость этого механизма, исследователи создали мышей, лишенных Rap1 в ВМГ, и посадили их на высокожировую диету, моделирующую диабет 2 типа. При введении низких доз метформина уровень сахара в крови у таких животных не снижался. При этом другие антидиабетические препараты — инсулин и агонисты ГПП-1 — оставались эффективными, что указывает на специфическую роль именно Rap1 в действии метформина.

В следующем эксперименте авторы вводили крошечные дозы метформина непосредственно в мозг диабетическим мышам. Даже концентрации, в тысячи раз меньшие, чем принимаются перорально, давали значимое снижение сахара. Визуализация показала, что именно SF1-нейроны ВМГ активировались в ответ на препарат — и только при наличии Rap1 в этих клетках.

"Это открытие меняет наше представление о метформине: он работает не только в печени или кишечнике, но и в мозге. Мы обнаружили, что печени и кишечнику требуются высокие концентрации препарата, тогда как мозг реагирует на значительно более низкие уровни", — подчеркнул Фукуда.

Новые данные открывают путь к разработке терапий, которые прицельно воздействуют на мозговой Rap1-путь. Кроме того, авторы планируют исследовать, не отвечает ли та же система за другие задокументированные эффекты метформина — в частности, за его способность замедлять старение мозга.