Некоторые лимфомы становятся устойчивыми к лечению. Открытие генов поможет разработать новые методы лечения

Пациенты с некоторыми типами лимфомы, которые становятся устойчивыми к стандартным методам лечения, могут получить пользу от терапии, которую исследователи из Университета Висконсин-Мэдисон (University of Wisconsin–Madison) изучают после того, как обнаружили ключевой процесс, усиливающий устойчивость рака крови к современным препаратам.

Команда ученых стремилась понять, почему у некоторых пациентов с определенными неходжкинскими лимфомами, развивается устойчивость к препаратам, которые стали стандартом лечения.

Пациенты со злокачественными новообразованиями В-клеток, зачастую отмечают, что их рак изначально хорошо реагирует на лечение, которое включает препараты, называемые ингибиторами тирозинкиназы Брутона или ингибиторами BTK. Ингибиторы ВТК, в том числе широко используемый препарат ибрутиниб, блокируют сигнальный путь В-клеток. Это полезно для лечения В-клеточных лимфом, поскольку рак возникает, когда этот сигнальный путь нарушается, что приводит к неконтролируемому производству В-клеток. Ингибиторы БТК сокращают это перепроизводство.

«Однако у большинства пациентов, которые реагируют на лечение, отмечается рецидив после одного или двух лет лечения. Это большая проблема», — комментирует Ликсин Руи (Yunxia Liu), профессор гематологии, медицинской онкологии и паллиативной помощи в Школе медицины и общественного здравоохранения, который руководил исследованием.

Исследователи попытались понять, почему и как ингибиторы BTK перестают быть эффективными, а Руи с соавторами специально изучили устойчивость к ибрутинибу.

Ибрутиниб стал первым ингибитором ВТК, одобренным для лечения В-клеточных лимфом в 2013 году, и остается одним из наиболее широко назначаемых препаратов данного класса для лечения рака. Ученые провели генетический и фармакологический анализ, который выявил участие одного гена в развитии устойчивости к ибрутинибу. Ген отвечает за выработку белка, известного как фактор реакции раннего роста 1 (EGR1). Белок EGR1 выполняет ряд биологических функций, включая регуляцию пролиферации клеток. Руи с соавторами обнаружили, что резистентные к ибрутинибу злокачественные В-клетки, демонстрируют более активные гены EGR1, чем клетки, которые не были устойчивы к препарату. Эта активность стала еще более выраженной после лечения ибрутинибом, поскольку EGR1 способствовал каскаду изменений метаболизма клеток, увеличивая их энергию.

«Это новый механизм, который мы выявили», — объясняет Руи. «EGR1 может способствовать выработке большего количества энергии в резистентных клетках лимфомы и, следовательно, способствует устойчивости к препаратам».

Открытие было подробно описано в научном журнале Blood.

Выяснение того, как раковые B-клетки приобретают устойчивость к ингибиторам BTK, таким как ибрутиниб, было лишь частью цели, которая в конечном итоге состоит в разработке новых методов лечения пациентов с лимфомой, у которых произошел рецидив из-за лекарственной устойчивости.

Так же ученые протестировали новую схему лечения, направленную на противодействие гиперактивности EGR1. Команда приступила к экспериментальному лечению, включающему два препарата, которые снижают клеточный метаболизм: метформин, используемый для лечения диабета 2 типа, и новый препарат под названием IM156. В сочетании эти два препарата эффективно замедляли рост клеток лимфомы, устойчивой к ибрутинибу, на моделях мышей с устойчивыми к лекарствам В-клеточными лимфомами.

В конце концов Руи надеется, что экспериментальное лечение сможет пройти клинические испытания на людях.

«Я всегда хочу, чтобы результаты моей лаборатории были переведены в клинику», — заключает Руи. «Если пациенты смогут извлечь пользу из этого исследования, это будет очень полезно».

Литература:
Yunxia Liu et al, EGR1-mediated metabolic reprogramming to oxidative phosphorylation contributes to ibrutinib resistance in B-cell lymphoma, Blood (2023). DOI: 10.1182/blood.2023020142

Запись Некоторые лимфомы становятся устойчивыми к лечению. Открытие генов поможет разработать новые методы лечения впервые появилась Medical Insider.