Диагностика и варианты лечения рассеянного склероза в 2020 году

Рассеянный склероз (РС) – наиболее частое хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), от которого страдают более 2 миллионов человек во всем мире. ¹ РС в первую очередь поражает молодых людей, средний возраст дебюта – 30 лет; женщины страдают в 3 раза чаще, чем мужчины. ² Долгосрочный прогноз неблагоприятный: через 25 лет после постановки диагноза примерно половине пациентов потребуется постоянное использование инвалидной коляски. ³ Факторы риска РС до сих пор в значительной степени неизвестны, хотя считается, что они представляют собой комбинацию генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. ⁴

РС классифицируется как аутоиммунное заболевание, когда компоненты иммунной системы пациента пересекают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что приводит к воспалению и демиелинизации нейронов. ³ Первичной патологической характеристикой рассеянного склероза являются области демиелинизации, называемые бляшками; они могут возникать как в белом, так и в сером веществе ЦНС. ⁴ Обширная корковая демиелинизация в сером веществе, таком как передний мозг и мозжечок, может возникнуть на самых ранних стадиях заболевания. Он более распространен у пациентов с прогрессирующими формами рассеянного склероза, при которых может поражаться 60% и более коры головного мозга. ⁴

РС имеет 4 различных подтипа: клинически изолированный синдром (CIS), ремиттирующий РС (RRMS), вторичный прогрессирующий РС (SPMS) и первичный прогрессирующий РС (PPMS). ⁵ Стандартизированные и последовательные определения этих подтипов имеют решающее значение по целому ряду причин, в том числе для определения параметров пациентов для включения в группы для демографических исследований и клинических испытаний, а также для разъяснения связи между врачами, которые лечат пациентов с РС6 В самые последние версии определений подтипов РС в 2013 г. добавлен CIS, который признан первой клинической картиной РС, демонстрирующей характерную воспалительную демиелинизацию, которая еще не соответствует диагностическим критериям РС. ⁶Если CIS становится клинически активным и соответствует диагностическим критериям, тогда пациенту ставится диагноз RRMS, который характеризуется неврологическим дефицитом, известным как рецидивы, которые могут длиться в течение нескольких дней или недель. ⁴ У пациентов с RRMS часто наблюдается прогрессирование клинической инвалидности в течение 10-15 лет, которое становится заметным и в конечном итоге диагностируется как SPMS. ^4,7 Примерно от 5% до 15% всех пациентов с РС будут классифицированы как имеющие ППРС, изначально прогрессирующую форму РС. Вместо явных неврологических рецидивов ППРС проявляется постепенным прогрессированием неврологической инвалидности, часто затрагивающей одну доминирующую нейронную систему. ⁷

Хотя ранняя и точная диагностика имеет решающее значение, единого диагностического теста на РС не существует. ² Вместо этого диагноз основывается на огромном количестве клинической информации, включая анамнез и клиническую картину, МРТ, анализы крови и спинномозговой жидкости (ЦСЖ). ^1,2 Поскольку РС является заболеванием ЦНС, симптомы неоднородны и сильно различаются у разных пациентов. Симптомы имеют неврологическую основу и могут включать сенсорные, моторные, зрительные пути и пути ствола мозга, в зависимости от местоположения поражения. ^3,4Когда у пациента появляются симптомы, указывающие на РС, рекомендуется полная оценка МРТ, поскольку МРТ является одним из наиболее важных инструментов для ранней диагностики РС. МРТ не только помогает подтвердить диагноз, но и помогает отличить от других заболеваний с похожей клинической картиной. ^2,8

Бремя рассеянного склероза: сопутствующие заболевания, качество жизни и экономические соображения

Сопутствующие заболевания более распространены среди пациентов с РС, чем среди населения в целом. ⁹ Растущий объем литературы свидетельствует о том, что сопутствующие заболевания значительно влияют на пациентов с РС, влияя, среди прочего, на их общее качество жизни, задержку диагностики и риск госпитализации. ¹⁰ К наиболее частым сопутствующим заболеваниям относятся заболевания щитовидной железы, ревматоидный артрит, псориаз, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, депрессия, беспокойство, сахарный диабет, хронические заболевания легких и синдром раздраженного кишечника. ⁹ Некоторые сопутствующие заболевания могут иметь аутоиммунный характер, в то время как другие не являются иммуноопосредованными.

Было высказано предположение, что эти разнообразные сопутствующие заболевания могут помочь объяснить вариабельность клинического течения у пациентов с РС. ^11,12 Например, результаты одного исследования показали, что у пациентов с РС с сопутствующими заболеваниями наблюдается более серьезное повреждение головного мозга, особенно у пациентов с псориазом, сахарным диабетом 2 типа и заболеваниями щитовидной железы. ⁹ Другие результаты показывают, что пациенты с 1 сопутствующей сосудистой патологией имеют на 50% более высокий риск ранней нетрудоспособности, в то время как пациенты с 2 сопутствующими сосудистыми заболеваниями имеют повышенный риск на 228%. ¹² Когда пациенты демонстрируют по крайней мере 1 сопутствующую сосудистую патологию, они подвергаются повышенному риску увеличения поражения и более серьезной атрофии головного мозга. ¹³Сосудистые состояния, которые подвергают пациентов с РС наивысшему риску прогрессирования инвалидности, включают диабет, гипертензию, гиперхолестеринемию и заболевания периферических сосудов. ¹² Влияние сопутствующих заболеваний на частоту рецидивов также изучалось; частота рецидивов увеличивается с увеличением количества сопутствующих заболеваний. Более высокая частота рецидивов была также отмечена среди пациентов с мигренью или гиперлипидемией по сравнению с другими, у которых их нет. ¹¹

Сопутствующие психические заболевания при рассеянном склерозе имеют большое влияние на качество жизни пациентов, но в клинической практике на них можно не обращать внимания. Результаты большого опроса пациентов с РС показали, что 60% пациентов сообщили о проблемах с психическим здоровьем, но менее половины из этих пациентов получили лечение. ¹⁰ Сообщаемый уровень депрессии среди пациентов с рассеянным склерозом варьирует; обычно она составляет от 20% до 40%, но может достигать 50% в зависимости от определения. ¹⁴ Хотя зарегистрированный уровень депрессии сильно различается, он постоянно примерно в 2–3 раза выше по сравнению с населением в целом. ¹⁵Кроме того, диагностика депрессии у пациентов с РС является сложной задачей, поскольку многие симптомы депрессии, такие как усталость и изменение режима сна, также совпадают с симптомами РС. ¹⁰ Депрессия может влиять на пациентов по-разному, включая снижение энергии, когнитивных способностей и общего восприятия здоровья. Кроме того, пациенты с депрессией могут иметь худшие долгосрочные результаты из-за снижения приверженности назначенным методам лечения. ¹⁰ Кроме того, существует потеря идентичности или «я», связанная с РС, из-за физических изменений и функциональных ограничений, что может произойти, особенно, когда пациент больше не может выполнять ценные действия или профессию. ¹⁶Результаты одного исследования показали, что уровень безработицы среди пациентов с РС достигал 75% в течение 10 лет после постановки диагноза. ¹⁶

Экономическое бремя рассеянного склероза также весьма велико, поскольку он считается вторым по стоимости хроническим заболеванием после застойной сердечной недостаточности. Это примерно в 7,5 раз дороже по сравнению с отсутствием хронических заболеваний. ¹⁷ Расчетные общие средние затраты на пациентов с РС весьма различны, но по одной оценке они составляют от 8528 до 52 244 долларов на пациента в год. ¹⁷ Кроме того, затраты на лечение пациентов с ППРС возрастают, а инвалидность ухудшается на протяжении всего течения болезни. ¹⁷

Пейзаж лечения

Современные методы лечения рассеянного склероза призваны изменить течение болезни, справиться с рецидивами и устранить текущие симптомы. Терапия, модифицирующая заболевание (ПИТРС), направлена ​​на подавление воспаления ЦНС и снижение частоты обострений; поэтому большинство из них в первую очередь показаны для лечения RRMS. ¹⁸ Первыми ПИТРС, одобренными в 1993 г., были 3 разных препарата бета-интерферона (IFNβ). Вскоре после этого был одобрен и глатирамера ацетат (GA). Эти разрешения впоследствии привели к интенсивным фармацевтическим исследованиям, которые привели к появлению множества доступных сегодня вариантов с различными механизмами действия и доставки. ¹⁹

Наиболее распространенной стратегией лечения пациентов с RRMS является инъекционная монотерапия, такая как IFNβ или GA. ²⁰ IFNβ имеет несколько составов, включая IFNβ-1a, IFNβ-1b и недавно одобренный пегилированный IFNβ-1a. Эта последняя форма IFNβ разработана так, чтобы быть более удобной для пациентов, с введением только раз в 2 недели, и она связана с меньшим количеством сообщений о побочных эффектах (AE). ²¹ IFNβ вызывает противовоспалительный эффект, ингибируя активацию Т-клеток и снижая активность матриксных металлопротеиназ. ²² GA обладает противовоспалительным действием, сходным с действием IFNβ, поскольку он индуцирует противовоспалительные Т-клетки и подавляет воспалительные Т-клетки. ^19,22С момента первоначального одобрения GA стали доступны 2 дополнительные генерические версии, включая состав, принимаемый 3 раза в неделю вместо ежедневного. ¹⁹

Первый пероральный препарат финголимод был представлен в 2010 году; это также единственный ПИТРС, одобренный для лечения рассеянного склероза у педиатрических пациентов в возрасте старше 10 лет. ^19,22 Финголимод – аналог сфингозина; он работает, чтобы изменить миграцию и секвестрацию лимфоцитов в лимфатических узлах. Впоследствии были одобрены и другие пероральные модуляторы сфингозина, включая сипонимод в 2019 году и озанимод в 2020 году. ^22,23

Терифлуномид, пероральный препарат, который ингибирует биосинтез пиримидина, вызывая нарушение взаимодействия между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками, был представлен в 2012 году. ²² Диметилфумарат (ДМФ) был представлен в 2013 году; он активирует связанные с ядерным фактором эритроид 2 пути фактора 2. ДМФ обладает высокой эффективностью, но связан с высокой частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это привело к разработке и утверждению дироксимелфумарата, который имеет тот же фармакологически активный метаболит, что и ДМФ – монометилфумарат (ММФ), но с меньшим количеством связанных НЯ со стороны ЖКТ. Затем, в 2020 году, был одобрен MMF, который также продемонстрировал меньшее количество НЯ GI по сравнению с DMF. ^22,24,25

Последний пероральный агент, кладрибин, обладает иммуносупрессивным действием, обусловленным ингибированием синтеза ДНК; он был одобрен FDA в 2019 году. Из-за своего профиля безопасности кладрибин рекомендуется только пациентам, у которых неадекватный ответ на другие методы лечения. Тем не менее кладрибин считается высокоэффективным: одно испытание продемонстрировало, что у 75% пациентов, принимавших его, не наблюдалось рецидивов в течение 2 лет после лечения. ^19,26

К последней категории терапевтических вариантов относятся внутривенные инфузии. Большинство этих агентов представляют собой моноклональные антитела (mAb), которые подавляют иммунную систему, действуя против B-клеток. Первым, одобренным в 2005 году, был натализумаб, mAb, которое связывается с клеточным компонентом лимфоцитов и не проникает через гематоэнцефалический барьер. ^19,22 Натализумаб продемонстрировал значительное повышение эффективности лечения по сравнению с инъекционными препаратами; однако также наблюдалось значительное увеличение НЯ, таких как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, потенциально смертельная инфекция. ¹⁹Другими утвержденными моноклональными антителами являются алемтузумаб и окрелизумаб. Алемтузумаб нацелен на клетки, экспрессирующие CD52, и истощает их содержание, включая различные Т- и В-клетки, естественные клетки-киллеры и моноциты. Окрелизумаб нацелен на CD20, маркер В-клеток, что приводит к истощению В-клеток. ²² Митоксантрон, еще одна внутривенная терапия, работает с использованием нескольких механизмов для индукции подавления иммунитета, включая ингибирование топоизомеразы, интеркалирование ДНК и подавление секреции цитокинов и иммунных клеток. ²² Несмотря на то, что он доступен для использования при РС, митоксантрон рекомендуется только как «крайнее средство» из-за высокой частоты сопутствующих НЯ, включая кардиомиопатию и злокачественные новообразования. ²⁷

Проблемы лечения и будущие направления

Одной из наиболее явных трудностей в текущем спектре лечения РС является отсутствие надежных биомаркеров для определения лучших методов лечения для конкретных пациентов. Тем не менее, новые маркеры, обнаруженные в спинномозговой жидкости и сыворотке крови в предварительных исследованиях, обнадеживают. Например, было обнаружено, что при возникновении неврологической инвалидности многие структурные клеточные белки, включая легкие цепи нейрофиламентов (NFL), высвобождаются в CSF. Было продемонстрировано, что NFL в сыворотке (sNFL) тесно коррелируют с уровнями CSF, что важно, учитывая, что забор CSF должен выполняться с помощью люмбальной пункции, а повторные люмбальные пункции нецелесообразны. ²⁸В недавно завершившемся 12-летнем исследовании было показано, что уровни sNFL связаны с возрастом, подтипом заболевания, рецидивами, атрофией мозга, активностью заболевания и статусом лечения ПИТРС. ²⁸

Хотя ранние результаты для некоторых новых биомаркеров убедительны, ландшафт рассеянного склероза в целом все еще характеризуется отсутствием проверенных биомаркеров. Таким образом, решение о том, как лечить конкретного пациента, зависит от характеристик заболевания и предпочтений пациента и врача. ¹⁹ Учитывая сложность РС и трудности с принятием решения о лечении при рассмотрении ПИТРС, Американская академия неврологии (AAN) выпустила в 2018 году руководящие принципы, включающие 30 рекомендаций, призванных помочь клиницистам, когда они начинают, переключают и прекращают прием ПИТРС для своих пациентов. ²⁷Авторы руководств, однако, признали, что рекомендации возникли на основе краткосрочных результатов испытаний и что неоднородность реальной популяции с РС не полностью воспроизводится в пуле пациентов в рандомизированных испытаниях. ²⁷

AAN также предоставил предложения для будущих исследований, направленных на улучшение процесса принятия решений при выборе ПИТРС; предложения включают сравнительные исследования ПИТРС, которые включают прозрачную отчетность в различных субпопуляциях РС; оценка пользы от ПИТРС у пациентов с ВПРС, не занимающихся амбулаторным лечением; сравнение высокоактивных ПИТРС друг с другом для лечения рассеянного склероза; и сравнение ПИТРС для лечения CIS. ²⁷

Помимо проблем при выборе лечения, остаются трудности, связанные с клинической терминологией, особенно когда речь идет о появляющемся терапевтическом спектре SPMS. Хотя фенотипические характеристики широко используются, растет несогласованность в том, как применяются эти термины, особенно регулирующими органами, включая термины «активность», «прогрессирование» и «ухудшение». ²⁹ Стандартизированная терминология помогает облегчить общение между врачами, уменьшить неоднородность популяций, набранных для клинических испытаний, и применить результаты клинических испытаний к правильной популяции пациентов. ²⁹В 2020 году Международный консультативный комитет по клиническим испытаниям при РС выпустил разъяснение относительно определения активности для SPMS, заявив, что следует использовать полное определение активности, которое также должно включать рецидивы или особенности визуализации воспалительной активности. Ранее многие регулирующие органы, такие как FDA, ограничивали определение «активности» клиническими рецидивами и не упоминали активность МРТ. В дополнение к включению активности МРТ регулирующие органы должны также указать временные рамки для активности заболевания, что имеет решающее значение для эффективного принятия решений. ²⁹ Хотя определенные временные рамки никогда не были указаны в первоначальных определениях SPMS, комитет рекомендовал подтверждать активность заболевания ежегодно (как минимум) для отслеживания изменений во времени. ²⁹В дополнение к определению «активности» комитет рекомендовал клиницистам использовать общий термин «ухудшение» для определения любого увеличения нарушений или инвалидности в результате рецидивов, а также оставить термин «прогрессирующий» для пациентов в прогрессирующей фазе. РС. ²⁹

Поскольку характеристики течения заболевания РС продолжают выясняться, совершенствование технологий может также помочь как в идентификации, так и в последующем лечении РС. Диагностические инструменты продолжают совершенствоваться и, предположительно, позволят выявить многообещающие биомаркеры, которые могут помочь в выборе терапии. МРТ является основным инструментом визуализации в диагностике, прогнозе и оценке реакции на лечение. ³⁰ Исследования продолжают расширять использование МРТ не только для дифференциации рассеянного склероза от других неврологических расстройств, но и для выявления биомаркеров визуализации, которые отражают патологические процессы, происходящие при СПРС. ³⁰

По мере того, как наше понимание возникновения и прогрессирования рассеянного склероза продолжает расширяться, будет расти и ландшафт лечения: оптимистичный сценарий, но тот, который приведет к тому, что медработники и пациенты будут принимать все более трудные решения при выборе оптимального лечения. Тем не менее, продолжая совершенствовать технологии визуализации и диагностики и стандартизируя клинические определения и процедуры клинических испытаний, могут появиться более точные и ясные прогнозы при постановке диагноза, что поможет в разработке более надежных алгоритмов лечения.