Определен механизм патогенного действия ротавируса
Ротавирус является распространенным возбудителем кишечных инфекций, особенно у детей. Данный вирус поражает энтероциты тонкой кишки, при этом проникая не во все клетки. Ранее ученые высказывали предположение, что инфицированные клетки выделяют определенные сигнальные молекулы, нарушающие нормальную функцию соседних неинфицированных клеток, но сама природа "сигнала" оставалась загадкой.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Science, группа ученых из США обнаружила, что инфицированные ротавирусом клетки выделяют сигнальные молекулы аденозиндифосфата (АДФ). Это позволяет им связаться через рецептор P2Y1 с соседними клетками. Активация P2Y1 с помощью АДФ приводит к поступлению сигналов, называемых межклеточными кальциевыми волнами, в здоровые клетки.
«В наших предыдущих исследованиях мы обнаружили, что инфицированные ротавирусом клетки демонстрируют аберрантные кальциевые сигналы, которые можно распознать как импульсы межклеточных кальциевых волн», - сказал автор исследования, доктор Джозеф Хайзер.
Для того, чтобы определить сигнал, который вызывает межклеточные кальциевые волны в здоровых клетках, ученые работали с тремя разными лабораторными моделями. Они использовали клеточную линию почек обезьяны, обычную для изучения ротавируса, работали с кишечными энтероидами человека и моделью ротавирусной инфекции на новорожденных мышах.
Эксперименты показали, что предполагаемые триггеры кальциевых волн, такие как простагландин E2 и оксид азота, не вызывают реакции клеток. Затем ученые протестировали АТФ и АДФ, известные медиаторы передачи сигналов кальция, связь которых с ротавирусной инфекцией ранее не была описана. Они обнаружили, что инфицированные ротавирусом клетки индуцируют межклеточные кальциевые волны, высвобождая АДФ, который связывается с его рецептором P2Y1 на соседних клетках. Выключение гена P2Y1 предотвращает передачу сигналов ADP и уменьшает межклеточные кальциевые волны.
Кроме того, оказалось, что передача сигналов АДФ увеличивает тяжесть ротавирусной инфекции за счет стимулирования диареи, а также повышения экспрессии воспалительного цитокина интерлейкин1-альфа и секреции серотонина. Предотвращение передачи сигналов АДФ и межклеточных кальциевых волн снижает продукцию упомянутых выше соединений.
Ученые отметили, что некоторые препараты, воздействующие на рецептор P2Y1, проходят доклинические испытания в качестве лекарственных средств, препятствующих свертыванию крови. Вероятно, в будущем их можно будет также использовать для лечения диареи, вызванной ротавирусной инфекцией.
doi.org/10.1126/science.abc3621